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      GPCR治療性單抗研發管線梳理

      2012年諾貝爾化學獎授予兩名美國科學家羅伯特洛夫科維茨(Robert J. Lefkowitz)以及布萊恩克比爾卡(Brian K. Kobilka),表彰他們對“G蛋白偶聯受體”的研究工作。從此,G蛋白偶聯受體(Gprotein-coupled receptor, GPCR)從科學家的實驗室走到了公眾的視野。G蛋白偶聯受體研究不僅讓科學家了解了眾多的人體生理現象,在提高藥物效果、篩選有效藥物方面也發揮了重要作用。


      人體由數十萬億細胞組成,眾多細胞通過細胞的信號傳導組成嚴密調控的有機體。外界信號作用于細胞,引起細胞內代謝途徑和基因表達等過程的變化,最終表現為細胞特定的生理改變。許多分子可以傳導細胞信號,包括蛋白質、多肽、脂質、核苷酸等,甚至包括光和氣味等也是重要的信號傳導分子,這些信號分子統稱為配體。配體必須與其特異的受體結合才能行使正常功能,而GPCR正是人體內最大的細胞膜表面受體家族。事實上,GPCR廣泛分布于體內各種組織、器官,而且每一種G蛋白偶聯受體都只接受一種信號源的“命令”。


      GPCR家族成員具有非常保守的空間結構。GPCR經過七次跨越細胞膜而鑲嵌在細胞膜上,其起始端位于細胞膜外側,而末端位于細胞內側。配體與跨膜螺旋組成的特定結構——結合口袋結合,通過跨膜構象的變化,將信息傳遞到細胞內,如圖1所示。配體的性質決定GPCR的狀態,有使受體活化的激動劑,也有使受體功能受到抑制的拮抗劑。


      Fig. 1 GPCR 結構示意圖



      除了在信號轉導過程中發揮核心作用,GPCR也是藥物開發領域的“明星”。癌癥、心臟病、糖尿病、阿爾茨海默癥等這些危害人類健康的重大疾病都與GPCR密不可分。當前約50%的上市藥物作用于GPCR,但是在800多個GPCR成員里僅有約30個是已知藥物的靶點,其余96%的GPCR作為藥物靶點的潛力仍有待進一步開發。


      GPCR關乎藥品研發的“半壁江山”,但開發起來難度不小,這需要候選藥物分子具有合適的選擇性以及較好的成藥性。小分子藥物經常會面臨著因選擇性不高而導致的“脫靶效應”,引起藥物毒副作用;而抗體類生物制品則因為專一性等特殊優勢,廣受研發機構的青睞。據統計,進入臨床研究階段的候選藥物,約有25%的單抗會成功上市,而小分子藥物上市的比例只有7%。2015年,上市的治療性單抗數目為58個,全球市場規模大約為800億美元;據預測,到2020年,上市的治療性單抗數目將達到70個,全球市場規模將突破1250億美元。


      以GPCR為靶點的治療性單抗將會覆蓋廣大的疾病領域,如圖2所示。目前來看,最大的治療領域將會在腫瘤、炎癥疾病和代謝性疾病。



      近年來治療性單抗發展如火如荼,但以GPCR為靶點的治療性單抗的研發卻進展緩慢,大多數都處在研究的不同階段,目前僅有Mogamulizumab上市。2010年,有15個針對10個GPCR靶點的單抗研發項目;而2017年,有74個針對37個GPCR靶點的單抗研發項目,如圖3所示。這一領域正在吸引更多的資金涌入。



      截止2017年6月,3個單抗類候選藥物PRO 140、Erenumab和Ulocuplumab進入臨床III期,它們針對的靶點分別是CCR5、CGRPR和CXCR4;進入臨床前、臨床I期和臨床II期的單抗數目分別為26、22和12;另外,處在研發早期的單抗也有31個之多。


      作為目前唯一的上市品種,Mogamulizumab用于治療成人T細胞淋巴瘤和周邊性T細胞淋巴瘤。在研究過程中,發現Mogamulizumab具有很好的耐受性,半衰期為18天,并且響應率達到初步預設標準。在由成人T細胞淋巴瘤和周邊性T細胞淋巴瘤患者參與的II期和III期試驗中,證實了Mogamulizumab的療效。2012年,Mogamulizumab在日本被批準上市,用于復發性和難治性成人T細胞淋巴瘤的治療,接著于2014年被批準用于周邊T細胞淋巴瘤的治療。


      越來越多的案例表明,GPCR家族已經是單抗研發的重要靶點。隨著對腫瘤上GPCR生物學,尤其是免疫腫瘤學的深入認識,促進了單獨治療抑或組合治療的縱深發展。下一代治療性單抗技術的日趨成熟,比如,雙特異性抗體、抗體-藥物偶聯物等,也帶動GPCR治療性單抗的增長勢頭。盡管GPCR單抗研發仍有許多技術障礙,但這些是可以逐步解決的。比如,受體的穩定性問題可以通過誘導變異或受體過表達來解決??傊?,當前不斷升級的技術結合高通量篩選體系、精細化的GPCR結構以及深度揭示的臨床表現與分子生物學關聯,會為GPCR單抗的發展打開前進的道路。


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