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        知識拓展 研究進展 行業動態

        新型抗體之星-納米抗體開發格局

        自從1989年首次在駱駝中發現重鏈抗體,其抗原結合域--納米抗體就受到了廣泛關注,關于納米抗體的研究文獻呈指數增加。那么什么是納米抗體呢?在駱駝和羊駝體等駱駝科體內會產生一種獨特的抗體:天然缺失輕鏈的重鏈抗體(HcAb)。通常把源于這種抗體的可變區片段稱為納米抗體。


        納米抗體與傳統抗體一樣,具有高親和力和高特異性的特點,而免疫原性(盡管非人源,但免疫原性很低)和毒性則非常低,且不像單鏈抗體(single-chain antibody fragment,ScFv)那樣容易粘連。當然,納米抗體存在半衰期短的劣勢,需要采取延長半衰期的改造措施,如Fc融合、PEG化、白蛋白融合等。


        納米抗體的特殊結構特征,使得其應用范圍大為拓展:1)納米抗體結構簡單,可以利用大腸桿菌和酵母進行高效表達。納米抗體也可以在益生菌如乳酸菌中高效表達,即Lactobody。2)由于是單域抗體,很容易與其他分子偶聯,如連接放射性同位素、連接毒素制備Immunotoxin等。3)適合作為胞內抗體表達,即Intrabody,可以靶向胞內乃至核內蛋白。Chromobody是一種特殊的胞內抗體,結構為納米抗體與熒光蛋白融合,從而可以用于監測胞內生化過程。此外,納米抗體也可以應用于藥物遞送系統中。




        A、先頭部隊 臨床階段品種進展



        1、自身免疫病


        Vobarilizumab(ALX-0061)

        靶向:IL-6R

        進展:Ⅱ期臨床


        Vobarilizumab包含兩個結構域,抗IL-6R納米抗體和抗白蛋白納米抗體,后者賦予Vobarilizumab延長的半衰期。

        IL-6在嚴重炎癥性疾病中起到重要作用,靶向IL-6/IL-6R的抗體已經上市。而靶向IL-6R的Vobarilizumab有望成為best-in-class的產品,現處于Ⅱ期臨床,適應癥包括RA、SLE。

        根據Ⅱ期臨床結果和其他同類藥物的臨床研究數據,Vobarilizumab的藥效(ACR50)顯著高于其他同類藥物。

        Vobarilizumab現由Ablynx與艾伯維合作開發,里程碑金額8.4億美元,其中預付款1.75億美元。


        Ozoralizumab(ATN-103)和ATN-192(長效版本)

        靶向:TNF

        進展:ATN-103(Ⅱ期臨床);ATN-192(Ⅰ期結束)


        TNF-α抗體顛覆了自身免疫病的治療方案,Ablynx開發了人源化、trivalent的雙特異性納米抗體Ozoralizumab。在日本授權Taisho(大正制藥)開發,處于Ⅱ期臨床研究,在大中華區授權億騰醫藥開發,處于臨床前研究。

        Ozoralizumab含有3個納米抗體結構域,其中2個靶向TNF,1個與白蛋白結合延長藥物半衰期。

        藥學研究顯示Ozoralizumab是一種TNF高親和力的抗體,Ⅱ期臨床結果顯示DAS28消退率38%,EULAR響應率97%。

        ATN-192經過PEG修飾,是Ozoralizumab的長效化版本,Ⅰ期臨床已經成功結束。


        ALX-0761

        靶向:IL-17A、IL-17F

        進展:Ⅰb臨床


        ALX-0761也是一種三價的納米抗體,靶向IL-17A、IL-17F以及白蛋白(延長半衰期)。某些適應癥如銀屑病等,IL-17靶點抗體已經證實優于TNF-α,FDA已經批準了2個IL-17抗體Cosentyx、Taltz。

        ALX-0761已經成功完成Ⅰa臨床,Ⅰb劑量爬坡試驗正在進行中。2013年6月,Ablynx將ALX-0761授權給默克。


        ALX-0962

        靶向:IgE

        進展:停止開發


        IgE靶點抗體已經證實在過敏性哮喘中有效,奧馬珠單抗是唯一上市的IgE抗體。Ablynx開發了靶向IgE的納米抗體,同樣與白蛋白結合的納米抗體融合延長半衰期。

        藥學研究結果顯示,ALX-0962對IgE的親和力是奧馬珠單抗的5倍,且對過敏原敏感性有消除作用。但隨后的評估認為差異性不夠明顯而決定放棄進入臨床研究開發。


        2、癌癥


        ALX-0651

        靶向:趨化因子CXCR4

        進展:停止開發


        ALX-0651靶向趨化因子CXCR4的兩個表位,是第一個進入臨床的針對GPCR的生物藥物。由于與標準療法相比沒有展現更好的藥效,已經停止開發。


        TAS266

        靶向:DR5

        進展:停止開發


        DR5是癌細胞上誘導細胞死亡的關鍵受體,但許多靶向DR5的在研藥物宣告失敗,主要是由于傳統抗體對DR5的聚集和激活程度不夠。TAS266是四價的納米抗體,可以高效激活DR5,體內試驗顯示具有較強的抗腫瘤活性??上У氖?,由于意外的肝毒性已經停止開發,這種肝毒性可能是由于TAS266的免疫毒性引起。




        3、血液疾病


        Caplacizumab(ALX-0081)

        靶向:vWF

        進展:Ⅲ期臨床


        靶向vWF的A1 domain,用于治療血小板減少性紫癜(TTP),目前處于Ⅲ期臨床研究階段。由于市場上并無該疾病的治療藥物,Caplacizumab成為同類第一的藥物,2009年獲得孤兒藥資格。

        Ⅱ期臨床研究TITAN中,Caplacizumab可以顯著降低aTTP引起的發病率和死亡率。

        Ablynx預計Caplacizumab在2018年上市。


        4、病毒感染


        ALX-0171

        靶向:呼吸道合胞病毒

        進展:Ⅱ期臨床


        ALX-0171靶向呼吸道合胞病毒(RSV),用于治療RSV感染,為一種吸入劑,劑型上有明顯優勢。

        ALX-0171是一種三價的納米抗體,其活性明顯高于帕利珠單抗。

        Ablynx大力推進ALX-0171在嬰兒群體的應用,RSV感染對于嬰兒來說非常常見,但目前沒有可用的藥物,Synagis只用于高危嬰兒的RSV感染預防。


        ARP1

        靶向:輪狀病毒

        進展:Ⅱ/Ⅲ期臨床


        輪狀病毒(RV)引起的腹瀉對于兒童來說是一個嚴重的問題,每年有超過1.25億例發病數。納米抗體ARP1已經證實在鼠體內有效,Ⅰ期臨床已經成功結束,目前在印度開始了Phase Ⅱ/Ⅲ期臨床,尚未披露結果。


        5、骨科疾病


        ALX-0141(EDP406)

        靶向:RANKL

        進展:Ⅰ/Ⅱ臨床


        ALX-0141為一種三價納米抗體:2個靶向RANKL的納米抗體和1個與白蛋白結合的納米抗體。靶向RANKL的抗體狄諾塞麥已在骨質疏松適應癥取得成功,ALX-0141目前已經授權億騰醫藥開發,新代碼為EDP406。


        6、神經退行性疾病


        BI1034020

        靶向:Aβ

        進展:停止開發


        BI1034020為三價納米抗體,靶向Aβ,小鼠體內試驗證實顯著降低游離Aβ。但在Ⅰ期臨床研究中第一例病人即發生嚴重副作用,導致該項目停止開發。




        B、拓展指引 在研項目研究方向



        除了進入臨床研究階段的納米抗體,還有諸多在研納米抗體應用于不同的治療范圍。



        ⒈抗腫瘤


        傳統抗體已經在癌癥領域發揮了巨大作用,尤其是靶向治療時代的開啟。傳統抗體含有Fc域,可以通過ADCC、CDC活性等殺死癌細胞。但傳統抗體的分子量高達150kDa,穿透性較差,有時難以到達目標組織。同時,復雜的結構導致高成本,亦導致抗體藥物可及性難以保證。

        Fc域的缺失使得安全性得以提高,在作為純粹的免疫調節分子時,納米抗體的有效性也會提高。納米抗體的小分子量,使其容易滲透到某些難以達到的癌變組織,分布均一性更好。

        作用機制上,納米抗體可以作為純粹阻斷劑,可以偶聯毒素等,也可以形成納米顆粒在癌變區域滲透進組織。

        藥企相繼開發了靶向EGFR、HER2、VEGFR2、c-Met、CXCR7等抗腫瘤納米抗體。


        2、抗感染


        抗病毒感染:納米抗體可以通過阻斷病毒-細胞結合、病毒進入、病毒包被等過程,防止病毒擴散。

        抗細菌感染:抗生素是治療細菌感染的主要途徑,但隨著抗性菌的快速出現,急需新的治療手段。納米抗體可以通過結合細菌表面的蛋白,阻止細菌與宿主細胞結合。

        抗寄生蟲感染:抗寄生蟲納米抗體雖然晚近才出現,但受到持續關注。經常研究的是抗非洲錐蟲感染的納米抗體Nb An46。由于非洲錐蟲一般能夠發展出免疫調節系統以應對抗體的清除作用,有必要開發能結合VSG保留表位的納米抗體藥物。


        解毒劑:盡管抗蛇毒抗體已經取得了一些好的結果,但仍有必要進一步開發高親和力的納米抗體,因為納米抗體可以更廣泛地分布到各組織中,起到更好的解毒效果。


        3、抗炎癥性疾病


        炎癥性疾病發病率高,患者基數大?,F有的抗炎癥抗體通常價格高昂,同時伴隨著諸多副作用,因此開發成本更低、選擇性更好的納米抗體就顯得很有必要。如TNF受體包括2種亞型:TNFR1、TNFR2。TNFR1更多參與炎癥前的信號傳導,TNFR2則在免疫調節中發揮重要作用,TNFR2的抑制帶來諸多副作用。已經有企業開發了特異性抑制TNFR1的三價納米抗體,并在體外證實了其有效性,有待進一步的體內試驗檢測其安全性和有效性。

        納米抗體在免疫調節中也有望取得更多進展。某些靶點如離子通道,對于T細胞的激活至關重要,但通常很難開發出小分子或抗體抑制劑。

        Ablynx開發出靶向Kv1.3離子通道的納米抗體,盡管Kv1.3的保外區域很小。對于難以開發的一些靶點,納米抗體技術仍可篩選到高親和力的候選藥物。


        4、神經退行性疾病


        納米抗體應用于神經退行性疾病的研究并不是特別多(如前文介紹靶向Aβ的納米抗體),但仍有潛力待開發。如血腦屏障是中樞神經系統疾病藥物開發的一個重大障礙,已有幾篇文獻報道一些納米抗體可以穿透血腦屏障。



        C、競爭格局 Ablynx領軍,中國也不缺位


        近年來,納米抗體的發展備受關注。Ablynx公司將納米抗體藥物開發推到了全新的高度,多達40多個候選藥物,應用于癌癥、自身免疫病、呼吸系統疾病、血液系統疾病等多個不同領域。Ablynx在納米抗體領域擁有絕對的領導地位,同時與多家藥企開展合作:諾華、諾和諾德、默克、默沙東、艾伯維、勃林格殷格翰、億騰醫藥等。

        知識產權方面,Ablynx申請了500多項專利,構建了森嚴的專利網絡壁壘,并在全球范圍內注冊了Nanobody、Nanoclone的商標。

        工藝方面,Ablynx建立了成熟的畢赤酵母表達和純化工藝。


        國內一些企業也在積極開發納米抗體。如康寧杰瑞與東南大學合作,建立了免疫來源的駱駝納米抗體噬菌體展示篩選平臺??祵幗苋鹄迷撈脚_開發的PD-L1抗體KN035,已于2016年4月申報臨床并獲得受理,該產品常溫穩定。目前主要由其合作方思路迪繼續開發,后續開發中將與深圳微芯合作,與西達本胺聯用,同時將在中美同時推進。


        納米抗體的獨特性質和低成本使其應用范圍大為拓展,尤其是某些傳統方法難以解決的靶點、患者基數大的慢病用藥、副作用大的標準療法等,給納米抗體帶來了巨大的市場機會。



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