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      Caplacizumab(卡拉西單抗)

      2018年9月3日,EMA批準賽諾菲納米抗體藥物Cablivi(Caplacizumab)用于治療成人獲得性血栓性血小板紫癜(aTTP)。Cablivi成為首個特異性的aTTP治療藥物,也是首個上市的納米抗體藥物。2019年2月6日,卡普賽珠單抗(Caplacizumab-yhdp)獲FDA批準上市,聯合血漿置換和免疫療法治療成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。據分析師預測,該藥物銷售峰值或將達到4億美元。


      “Caplacizumab”的圖片搜索結果

      獲得性血栓性血小板減少性紫癜及其發病機制——獲得性或免疫介導的血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是一種罕見的以血小板減少和溶血性貧血為特征的血栓性微血管?。═MA)。TTP的發病率約百萬分之三至百萬分之十一。獲得性TTP的發病機制為:患者自身抗體抑制馮·維勒布蘭德因子(vWF)裂解蛋白酶ADAMTS13的活性,致使vWF與血小板黏附,形成微血管血栓。伴隨而來的組織缺血和多器官功能障礙可能導致血栓栓塞事件的發生,嚴重者可致死。約六分之一的TTP患者患有難治的獲得性TTP,其特點是血小板計數完全不增加或增長非常緩慢,與預后不良相關。




      Caplacizumab前世今生——Caplacizumab包含259個氨基酸,由AAA linker連接2個128個氨基酸的抗vWF的人源化的納米抗體組成,并由酵母發酵表達,具體序列如下:


      EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSSAAAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSS


      Caplacizumab結合到vWF的A1 domain,可以阻止血小板string的形成。Caplacizumab與vWF的結合,可以延長其半衰期。其半衰期為10-30h,與報道的vWF相當(部分藥物結合vWF,過量藥物隨腎小球濾出快速清除),這也從一個側面證明了其作用機制。



      FDA審批的依據——本次FDA審批是基于一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗,該試驗共納入145例患者,隨機分為Caplacizumab-yhdp組(72例)和安慰劑組(73例)。兩組患者均接受血漿置換和免疫抑制治療。兩組患者分別在第一次血漿置換前接受靜脈注射11mg的Caplacizumab-yhdp及安慰劑,在每日血漿置換后和血漿置換結束后的30天內接受皮下注射同等劑量的藥物。初始療程結束時,如果ADAMTS13活性水平仍處于抑制狀態,可延長治療7天,最長不超過28天。


      結果顯示:Caplacizumab-yhdp組較安慰劑組的中位血小板計數正?;瘯r間更短[2.65天(95%CI 1.89-2.83) vs. 2.88天(95%CI 2.68-3.56),P=0.01),其血小板計數正?;适前参縿┙M患者的1.55倍(95%CI 1.09-2.19,P<0.001)。Caplacizumab-yhdp組患者TTP相關死亡病例數(0 vs. 3)和復發病例數(3 vs. 28)更少,其出現TTP相關死亡、TTP復發或血栓栓塞事件的復合終點事件以及在試驗期間(藥物治療+停藥后28天隨訪)TTP復發的患者比例分別比安慰劑組低74%(12% vs. 49%,P<0.001)和67%(12% vs. 38%,P<0.001)。該研究結果于2019年1月24日發表在N Engl J Med。


      Caplacizumab-yhdp的推薦劑量——該藥獲FDA批準用于治療獲得性TTP的推薦劑量為11mg。注意首次給藥的時間及途徑與后續給藥途徑有差別。


      首次給藥——應在血漿置換前至少15分鐘進行,靜脈注射給藥,血漿置換后改為皮下注射給藥。


      后續給藥——血漿置換治療期間:每日血漿置換后皮下注射給藥。


      血漿置換治療結束后:每日皮下注射給藥,持續30天。


      注意事項


      1. 如果初始治療療程結束時仍存在著諸如ADAMTS13處于抑制水平的情況,可延長治療時間,延長時間最長不超過28天;


      2. 如果使用該藥治療后發生復發超過2次,則停止用藥;


      3. 首次給藥應在醫療衛生機構進行。


      Caplacizumab-yhdp的常見不良反應


      該藥最常見的不良反應(≥15%)包括鼻衄、頭疼、牙齦出血。


      本次FDA批準Caplacizumab-yhdp上市,將其加入獲得性TTP標準治療方案中,縮短了血小板計數正?;瘯r間,減少了血漿置換次數,同時降低獲得性TTP的復發率和死亡率,為成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜患者提供了新的治療選擇。


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