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      基于GPCR家族的抗體研發現狀和展望

      GPCR蛋白簡介


      GPCR(G Protein-Coupled Receptor),即G蛋白偶聯受體,是表達在細胞質膜上的一類7次跨膜蛋白,由超過800個成員組成,是哺乳動物基因組中最大的膜蛋白家族。在人體內,GPCR蛋白廣泛分布于中樞神經系統、免疫系統、心血管、視網膜等器官和組織,參與機體的發育和正常的功能行使。而與其相關的細胞內通路調節的異常,則會導致一系列疾病的發生。


      GPCR蛋白主體由7段跨細胞質膜的α螺旋結構構成。N端和三個loop位于胞外,參與蛋白與其受體的相互作用;C端和3個loop位于胞內,其中C端和第3個loop(C3)在GPCR蛋白與下游G蛋白的相互作用從而介導胞內的信號傳導過程中發揮重要的作用。



      GPCR名稱的由來,是因為最早發現由G蛋白作為第二信使,介導胞外作用于GPCR蛋白的信號向胞內傳遞。在依賴G蛋白的信號通路中,特定的配體與GPCR蛋白結合,引起G蛋白三聚體(Gα、Gβ和Gγ)中的Gα活化和游離,作為第二信使,將GPCR所接受的胞外信號向下游傳遞。



      Gα蛋白依據序列相似度可分為Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13四個亞類,它們所介導的胞內信號傳導過程各異,并且代表了GPCR下游信號通路的主要部分:


      Gαs和Gαi針對“GPCR→Gα→腺苷酸環化酶(AC)→cAMP→絲氨酸蘇氨酸特異的蛋白激酶A(PKA)→關鍵酶或功能蛋白→細胞生物學效應”的信號傳導過程,其中Gαs起介促進作用,而Gαi則相反,抑制AC催化的cAMP的形成。


      Gαq/11與磷酸酯酶C-β(PLCβ)結合,驅動其將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)水解為1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二?;视停―AG)。DAG沿著細胞質膜擴散,激活綁定在膜內側的蛋白激酶C(PKC),PKC驅動下游的信號傳導;IP3結合到內質網膜上的IP3受體上,驅動內質網內的Ca2+向胞質釋放,引起一系列對胞內Ca2+濃度敏感的事件。其中部分類型的PKC可以被Ca2+激活,因此DAG和IP3引起的下游信號通路有一定的重合。


      Gα12/13的效應分子是Rho GTPase的3種鳥苷酸交換因子(GEF):p115-RhoGEF、PDZ-RhoGEF和LARG。它們與Gα12/13結合后會將與Rho GTPase結合的GDP置換為GTP,從而激活Rho GTPase,進而激活一系列與細胞骨架調節相關的蛋白。


      Gα蛋白依據序列相似度可分為Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13四個亞類,它們所介導的胞內信號傳導過程各異,并且代表了GPCR下游信號通路的主要部分:


      Gαs和Gαi針對“GPCR→Gα→腺苷酸環化酶(AC)→cAMP→絲氨酸蘇氨酸特異的蛋白激酶A(PKA)→關鍵酶或功能蛋白→細胞生物學效應”的信號傳導過程,其中Gαs起介促進作用,而Gαi則相反,抑制AC催化的cAMP的形成。


      Gαq/11與磷酸酯酶C-β(PLCβ)結合,驅動其將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)水解為1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二?;视停―AG)。DAG沿著細胞質膜擴散,激活綁定在膜內側的蛋白激酶C(PKC),PKC驅動下游的信號傳導;IP3結合到內質網膜上的IP3受體上,驅動內質網內的Ca2+向胞質釋放,引起一系列對胞內Ca2+濃度敏感的事件。其中部分類型的PKC可以被Ca2+激活,因此DAG和IP3引起的下游信號通路有一定的重合。


      Gα12/13的效應分子是Rho GTPase的3種鳥苷酸交換因子(GEF):p115-RhoGEF、PDZ-RhoGEF和LARG。它們與Gα12/13結合后會將與Rho GTPase結合的GDP置換為GTP,從而激活Rho GTPase,進而激活一系列與細胞骨架調節相關的蛋白。



      而Gβ和Gγ(以Gβγ二聚體形式存在)除了與Gα相互作用外,本身也驅動一些信號通路,如調節部分離子通道,激活部分AC、PLC、PI3K等。


      除了上述由G蛋白作為第二信使的通路外,GPCR也可以介導不依賴G蛋白的信號傳導,如通過與G protein-coupled receptor kinases (GRKs)、β-arrestin、Srcs以及一些支架蛋白等的相互作用調節下游通路。而對下游的信號傳導信使的選擇的這種偏向性,則取決于結合配體后GPCR結構的變化,這里不展開介紹。



      針對GPCR超家族的成員,有多種不同的分類方法,比較流行的有兩種:一是A-F分類系統,面向所有生物體內的GPCR蛋白;另一種是將GPCR蛋白被分為Glutamate、Rhodopsin、Adhesion、Secretin、Frizzled/TAS2這5類(縮寫為GRAFTS)[1],分類依據是序列相似度,絕大部分人源GPCR可被歸類其中。下圖來自Raymond C. Stevens教授的綜述,將大部分非嗅覺相關的GPCR做了分類整理[2]:



      Rhodopsin受體家族(Class A)是GPCR超家族中最大的家族。對于大部分成員而言,其主要的結構特點是N端較短,它們的天然配體直接與跨膜區結合或者通過與胞外loop結構結合間接影響其構象。配體類型非常廣泛,包括多肽、胺、嘌呤等。該家族可被進一步分為α、β、γ和δ亞類。α亞類的成員包含多種重要的胺類和小分子化合物的受體,包括組胺受體、多巴胺受體、大麻素受體等。β亞類包含多種多肽受體,如內皮素受體、催產素受體等。γ亞類中較受關注的一類受體是趨化因子受體家族(詳見x小編前文:趨化因子受體藥物研發概覽),其他的成員包括一些趨化素受體、神經肽受體等。δ亞類包括一些糖蛋白受體和嗅覺相關的受體等??傮w來講,Rhodopsin受體家族成員比較復雜,很難基于結構、功能、表達分布等單一特點進行分類。


      B類受體結構上的特點是具有較大的胞外區域。Secretin受體家族(Class B)目前被發現有15個成員,均為多肽類激素受體,多肽與其胞外區域的多肽結合區域結合,從而激活受體;而Adhesion受體家族(Class B)的大部分成員還未被發現有天然配體。


      Glutamate受體家族(Class C)包含8個促代謝的谷氨酸受體(GRMs)、2個GABA受體(GABABRs)、鈣敏感受體(CASR)、甜味和鮮味味覺受體(TAS1R1-3)、GPRC6A和一些孤兒受體。絕大多數成員在其N端有內源配體的結合區域。


      Frizzled/TAS2受體家族又可以細分為2個亞家族:一是the frizzled and smoothened receptors(Class F),包含10個frizzled受體(FZD1-10)和1個smoothened受體(SMO),前者以Wnt糖蛋白為天然配體,后者的信號通路調節似乎是受體非依賴型的;二是the taste2 receptors,主要是一些苦味味覺受體,另有一些目前依然是孤兒受體[3]。


      GPCR為靶點的抗體藥物開發:靶點分析


      一種蛋白要成為藥物靶點,前提是它的生理功能與疾病相關。因此GPCR家族中,與感覺相關的受體(sensory receptors)不能作為藥物靶點,包括:Rhodopsin家族中的嗅覺受體,Frizzled/TAS2家族中與苦味感知相關的受體,Glutamate受體家族中與甜味和鮮味味覺受體,以及一些視覺相關的受體等。除去這些受體,可以成為藥物靶點的GPCR蛋白剩下約370個,分布于Rhodopsin受體家族、Secretin受體家族、Adhesion受體家族、Glutamate 受體家族和Frizzled/TAS2受體家族中的the frizzled and smoothenedreceptors亞類[2]。


      針對GPCR類的靶點,抗體藥物所起到作用主要是阻斷或激活胞外信號對靶點的激活,調控由靶點介導的胞內信號傳導;或者阻斷病毒利用靶點侵入細胞(例如HIV)。這些GPCR主要與癌癥、炎癥、感染、代謝疾病等相關。


      GPCR與癌癥:有些趨化因子受體,如CXCR2、CXCR4,在淋巴癌細胞中高表達,參與細胞的惡性進展;也高表達在如胰腺癌等實體瘤細胞上,參與細胞的遷移、血管生成等。抑制這些受體的激活,能夠控制癌癥的進展。


      GPCR與炎癥:GPCR蛋白在免疫細胞的發育、趨化等生理病理過程中發揮重要的作用,如CXCR1、CXCR2主要表達于中性粒細胞上,參與趨化因子對中性粒細胞向受感染部位的趨化,引起炎癥反應。開發抗體藥物阻斷趨化因子對其受體的結合,可以降低中性粒細胞引起的炎癥反應。


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